季刊誌「生命誌」通巻21号

News & View

ゲノム研究の今を探る
— 遺伝子からゲノムへ,プロジェクトからサイエンスへ

加藤和人

生物の遺伝情報を担うゲノム。
その構造と機能を解明しようという研究が本格的に始まったのはたった10年ほど前のことです。
その後の研究の展開は非常に早く,今や世界のゲノム研究は,ヒトだけでなく,微生物や線虫,植物などの多様な生物へと広がり,ゲノムサイエンスという新しい研究分野が生まれつつあります。
ゲノム研究の歴史と現状,そして生命誌との関わりは・・・。

—— 1998年4月。米国のゲノム研究の強力な推進者の一人,クレグ・ベンターが,東京での国際会議1)に来日。彼の主催する研究機関で,ヒトのゲノムの塩基配列が,予想以上に早いペースで決定されつつある現状を報告した。ヒトゲノムプロジェクトは,英・米を中心に日・独・仏などの参加各国が本格的に配列の決定に向けて動き出しており,2003年頃には全塩基配列が決定される見込みだ。ワトソンとクリックによるDNAの二重らせん構造の解明からちょうど半世紀。この記念すべき年に,ヒトゲノムの全配列が決定されることになるかもしれない。
—— 同じく今年の6月,科学雑誌『ネイチャー』に,アメリカとヨーロッパの研究グループにより,結核菌の全ゲノム配列が決定されたという論文が発表された2)。配列情報の解析により,遺伝子の総数は約4000個で,その8割以上についての機能も予測できている。多くの人命を奪い,今も侮れない感染症の一つである結核。その原因となる結核菌の遺伝子構成が明らかになったことで,新しい予防法や治療法への期待が高まっている。
—— イネゲノムの配列決定に向けて,今年2月,茨城県つくば市に,日・米・中・韓・EUの代表が集まり,プロジェクトの進め方についての話し合いが行なわれた。参加各国は,イネの品種として「日本晴」を使うことで一致し,各国がどの染色体のDNAを分担するのかを決めた。ゲノムのサイズの大きい生物としては,日本が唯一主導権を握るゲノムプロジェクトとして,政府も本腰を入れてバックアップする計画だ。
—— 96年4月,単細胞の出芽酵母のゲノム配列が決定された3)のに次いで,今年中に,多細胞生物として初めて線虫の全ゲノム配列が発表される予定だ。2種類のゲノムを比較することで,単細胞から多細胞への進化の謎に迫ることができると同時に,受精卵から個体へという動物の個体発生の研究が大きく進むだろう。
 ここに挙げたのは,今年になって伝えられたゲノム関係のニュースの一部です。ここ2〜3年,雑誌を見ても新聞を見ても,「ゲノム」という言葉が頻繁に登場するようになりました。今,なぜ,ゲノムの研究がこれほど話題になっているのでしょう。研究者は,そして社会は,ゲノム研究から何を得ることになるのでしょう。ゲノム研究の歴史と現状をみていくことにしましょう。
ゲノムのDNA
ゲノムとは
ゲノムとは,それぞれの生物の体を作り,はたらかせるのに必要な遺伝情報をすべて含む1セットのDNAのこと。ゲノムのDNAは,細菌などの原核生物の場合,A,T,G,Cの塩基が数百万個並んだ環状のDNAで,そこに代謝や分裂などの生命活動に必要な数千個の遺伝子が含まれている。一方,動物や植物などの真核生物の場合には,ゲノムのDNAは何本もの染色体に分かれて存在している。各染色体には長い線状のDNAが1本ずつ入っており(上図),人間の場合なら常染色体の23本と,XとYの性染色体2本をあわせて1セットのゲノムとする。塩基の数は全部で約30億,その中に8〜10万個の遺伝子がある。(詳細は文献5の第1章を参照)。
遺伝子を単位に見れば異なる生物で似たものや異なるものがあるが,ゲノムを単位に見れば,すべての生物がそれぞれにユニークなセットをもっていることになる。つまり,ヒトはヒトゲノムをもち,大腸菌は大腸菌ゲノムをもつ。その構造と機能を探ろうというのがゲノム研究である。
(染色体の写真=名古屋大学理学研究科・舛本寛)

ゲノム研究の始まり

 ゲノムとは,生物の遺伝情報を担う1セットのDNAのこと。4種類の塩基(A,T,G,C)が,人間なら全部で30億個,細菌でも何百万個並び,その中に数千(細菌の場合)から数万(人間など)の遺伝子が含まれています。
 このゲノムの塩基配列を全部決めてしまおうという研究が始まったきっかけは,一つの短い文章でした。
 1986年,がんウイルスの研究で知られ,ノーベル賞受賞者のレナート・ダルベッコ(米国)が,アメリカの学術雑誌『サイエンス』に寄稿しました4)。その中で彼は,「個々の遺伝子をばらばらに研究するのではなく,ヒトのゲノム全体を研究することが,がんのような複雑な病気の理解には役立つに違いない。そのために,ヒトゲノムの配列を全部決定するのが早道だと思う」と述べたのです。
 当時は,がん研究に限らず,どの分野でもやっと一つ一つの遺伝子を本格的に研究できるようになったばかりでした。一つの遺伝子を研究するだけでも大変なのに,何千,何万の遺伝子の配列を決めようなんて,そんな無茶な,というのが大方の研究者の反応でした。
 ところが,その一方で,がん細胞が正常の細胞と区別がつきにくく,少数の遺伝子だけを研究していたのでは,全体像がつかめないのではないか,というもどかしさを多くの研究者がもち始めていたのも確かでした。
 そんな声を受けて,アメリカ国内では,計画の是非についてはもちろん,実行を決めた場合に誰がお金を出すかなど,多くの議論が重ねられました。そして,最終的にこの計画は国として推進すべきだという意見がまとまり,88年,ジム・ワトソンをリーダーに,ヒトゲノムプロジェクトが正式に発足しました。その後,日本やヨーロッパなどでもこの計画を進めることが決まり,ヒトゲノムプロジェクトは国際的な協力体制のもとに進められることになったのです5)
次々と決まるゲノム配列
次々と決まるゲノム配列
動物,植物,細菌をはじめ,多くの生物でゲノム配列の解析が行なわれている。系統樹の形は現在の知識に基づくもので,ゲノム研究が進むと新しい形に変わる可能性もある。この図に載せた生物以外でもゲノム配列の解析は行なわれており,最新情報はホームページhttp://www.tigr.org/(英語)で見ることができる。

次々に決まる微生物のゲノム配列

 こうして,ヒトのがんの理解という医学的な目的を念頭において始まったゲノム研究でしたが,やがて,急速な勢いで他の分野へも広がっていくことになります。
 きっかけの一つは,大腸菌や枯草菌,酵母といった,小さいゲノムをもつ生物を対象に始まったパイロットプロジェクトでした。
 大腸菌や枯草菌はゲノムの大きさがヒトの1/800。酵母にしてもヒトの1/220です。そこで,まずこれらの生物のゲノム配列を決定するという目標を立て,その間に技術の改良やヒトゲノムの配列決定の準備を進めようという計画が立てられました。
 そうした流れの中から,95年,あらゆる生物で初めて,インフルエンザ菌の全ゲノム配列が発表され6),その後,97年末までに,大腸菌や枯草菌7)を含む,10種類以上の細菌と,出芽酵母のゲノムが決定され発表されています。
 95年と言えば,ダルベッコによるヒトゲノムプロジェクトの提唱から10年も経っていません。なのに,この頃から急に,ヒト以外の生物,とくに微生物のゲノムプロジェクトが注目を浴びるようになりだしたのです。
 病原性微生物については,ちょうどO157や抗生物質耐性菌が,社会的にも問題になりだしたところでした。また,好熱菌やメタン菌など極限環境にすむ古細菌については,ゲノム全体を他の生物と比べ,進化の中での位置づけを調べようという基礎生物学的な動機8)と,極端な環境でもはたらく新しい酵素などを見つけようという応用的な面の,両方から関心がもたれていました。
 そこで,欧米の研究機関を中心に,微生物のゲノム配列を次々と決定しようという体制が整えられ,すでに何十という微生物のプロジェクトが進行しています。その成果の一つが,冒頭に紹介した結核菌のニュースなのです。今世紀末までには,主な病原菌を含む何百という微生物のゲノム配列が決定され,ゲノム情報を利用したまったく新しい微生物学が生まれているはずです。行き当たりばったりで薬を探すのではなく,まず病原菌の遺伝子構成を理解し,そのうえで薬をデザインする。そういう試みが始まっているのです。

遺伝子からゲノムへ—大きく変わる生物科学

 ゲノム研究が広がりをみせたのは,微生物だけではありません。
 ヒトや微生物以外の生物を扱う研究者たちの多くは,1990年前後には,「ゲノムプロジェクトには興味があるが,自分たちでやるのはまだまだ大変そうだ」と考えていたように思います。個々の遺伝子を扱うのに精一杯で,配列を決めるだけの仕事にはできれば手を出したくない,といった意見でした。
 それが数年後には,急速に「自分たちの扱う生物についてもゲノム配列を決めよう」という方向へと変化していきます。そして,ショウジョウバエ,線虫,シロイヌナズナなどの「モデル生物」を始め,イネやコムギ,トウモロコシなどの農作物など,多数の生物について次々とプロジェクトが動き出すことになったのです。
 この変化はいったい何なのでしょうか。
 具体的な理由としては,配列決定の技術が進歩したことや,細菌や酵母のプロジェクトから予想以上に有益な情報が得られたことが挙げられるでしょう。農産物や薬品の開発といった商業的な目的もあります。しかし,そうした表面的な理由の根底に,じつは,生物を扱う研究そのものの変化が,より本質的な理由として存在している,と私は考えています。
 生物科学においては,70年代後半から遺伝子組み換え技術が広まり,生物現象を遺伝子という視点で見ることができるようになりました。80年代には,細胞のはたらき,個体発生,神経の機能,免疫など,多様な生命現象に関わる遺伝子が次々と調べられていきました。研究の現場には楽観的なムードが漂っていました。「注目する現象について,関係する遺伝子を順に調べていけば,いずれその現象は理解できるだろう」というふうに。ところが,80年代の終わり頃から,あることが次第に明らかになってきます。すなわち,「一つの現象には,驚くほどたくさんの遺伝子が関わっており,しかも,一つの遺伝子は複数の現象に関わっている」ということです。
 たとえば,目という器官を作るために必要な遺伝子が,何千個かあったとします。すると,そのうちの何百個は脳のはたらきにも必要で,また,別の何百個は筋肉のはたらきにも必要。そして,そのうちの百個は目と脳と筋肉のすべてではたらいている,といった具合でした。数字はあくまで仮定なのですが,とにかく,物事は予想以上に複雑だということが明らかになってきたのです。
 ダルベッコは,「がんという複雑な現象を理解するには,一つ一つの遺伝子ではなく,ゲノム全体を調べるべきだ」と主張したのですが,同じことがあらゆる生命現象に当てはまるということがわかってきた。それで「ゲノム」という視点が一気に広まったのだと,私は思います。
 何らかの現象を理解しようとするとき,とりあえず関係しそうな遺伝子を研究するというのではなく,まず,ゲノム全体にどのような遺伝子があるのかを把握し,その情報をもとに現象を探っていく。基礎的な現象の理解にしても,病気の理解にしても,あるいは農産物の改良にしても,結局はそのほうがうまくいくに違いない。それが,一見多様に見える動きの裏にある,共通の発想なのではないでしょうか。
 ダルベッコの提案から10年と少し。今の時代を生きている私たちにはなかなか見えないことですが,この間に起こった「遺伝子からゲノムへ」という変化は,科学の歴史に残る大きな出来事だと言えるでしょう。
 じつは,JT生命誌研究館の中村桂子副館長が,80年代末に「生命誌」を提案し,新しい視点から生き物の科学を見てみようという活動を始めたのは,こうした生物科学の流れをいち早くとらえてのことでした。中村は,個体でも遺伝子でもなく,「ゲノム」を単位にすることで,生き物が辿ってきた時間の流れ(進化)や,多様な生き物どうしの関係が,より鮮明になり,まるごとの生き物が見えてくる,つまり学問と日常が重なってくると主張しました。同時にこれは,物語としての科学の大切さや,芸術・人文科学との交流など,従来の枠を超えた「文化としての科学」を取り戻すことになると説きました9)
 「遺伝子からゲノムへ」という生物科学の変化を中心に据えたうえで,さらに,科学という枠を超えた新しい「知のあり方」を探りたい。それが「生命誌」に込められた想いなのです。
結核菌の遺伝子マップ
結核菌の遺伝子マップ
98年6月,結核菌の全ゲノム配列が決定され発表された(Nature ,vol.393,p.537)。ここに載せたのは,約4千個の遺伝子のゲノム上の位置を示した図の一部。実線はゲノムのDNAを表わし,色つきの矢印はコンピュータ等を使って予想された遺伝子の位置を示す。色の違いは機能の違いを表わす(例:黄色=代謝や呼吸関係,濃緑=細胞壁などの合成,ピンク=情報伝達,薄緑=機能不明,など)。

ゲノム配列をもとに始まるさまざまな研究

線虫
遺伝子の位置
線虫の発現マップ
動物の体はどうやってできるのだろう。今年中に全ゲノム配列が決まる予定の線虫(C. elegans ,写真上)では,受精卵から体ができるとき,いつ,どこで,どの遺伝子がはたらくかを,全遺伝子について調べようというプロジェクトが進められている。写真下はその一部。左から右へいろいろな発生段階の線虫が並ぶ。左端にはゲノムの一部と,その上の遺伝子の位置が模式的に示されている。左から右へ見ていくと,9種類の遺伝子のそれぞれが,どの時期ではたらいているかがわかる(濃い青の部分で遺伝子が発現している)。
(写真上=九州大学理学研究科・古賀誠人。下=国立遺伝学研究所・小原雄治)
 ところで,細菌や酵母のゲノムが次々と決まるなかで,ヒトゲノムはどうなっているのでしょうか。
 大腸菌の800倍という大きなサイズのゲノムを扱うためには,それなりに工夫が必要です。実際に文字を読む作業を始めるための準備作業として,ゲノムの「地図づくり」が進められました。95年頃までには,ヒトゲノムの全体を網羅するDNAの断片が手に入り,その一つ一つがどこに対応するかを示すゲノムの「物理地図」もほぼ完成,文字配列の解読が一気に進められるような状態になってきました。そして,2003年頃には全配列が決定できる見通しが立つようになってきたのです。
 しかしながら,ゲノム配列の決定は,本来の目的からするとほんの一歩に過ぎません。5万個とも10万個とも言われる数の遺伝子が,体の中でどのようにはたらいているのか。病気やがんの細胞でどのように変化しているのか。それを調べる必要があるのです。
 今年の4月,東京で行なわれた国際会議1)は,そういった,ゲノム配列が決まった後の時代(ポストゲノムシークエンス時代とも言う)に,どのような技術や研究方法が有効かについて,世界中の研究者・技術者が集まり情報を交換したものでした。
 注目を集めたのは,「DNAチップ」で,半導体の基盤のような小さな板に,何万という遺伝子の断片を乗せておき,そこに組織から抽出したメッセンジャーRNAをかけると,どの遺伝子が発現しているかが瞬時にわかるという技術でした。
 その他にも,多くの方法が模索されつつあります。大量に生み出されるゲノム配列の情報をコンピュータで取り扱う手法の進歩は欠かせないもので,「生物情報科学」という新しい分野の学問も急成長しつつあります。
 ヒト以外の生物でも,そういったポストゲノムシークエンスの時代の研究を進めようという動きがはっきりとしてきています。まもなく全ゲノム配列が発表される予定の線虫では,日本のグループが中心になって,受精卵から個体ができるまでの過程で,はたらいている遺伝子をすべて記述しようという「遺伝子の発現マップ」が作られつつあります。酵母や細菌では,得られた全遺伝子の情報をもとに,遺伝子のはたらきのネットワークを予想したり,ゲノム全体の進化について考えるという研究も活発に行なわれるようになっています。
 「ゲノムプロジェクト」として配列の決定を目指して始まったゲノム研究は,ゲノムの機能を解析し新しい生命の研究を目指す「ゲノムサイエンス」の時代10)へと,大きく生まれ変わったのです。

これから考えるべきこと

線虫
遺伝子のはたらきのネットワークを探る
何千,何万の遺伝子は,細胞の中でどのようにはたらくのだろう。特定の遺伝子の産物(RNAやタンパク質)が,別の遺伝子の産物に作用し,それがまた次の反応を引き起こす。多数の遺伝子の産物が,細胞の中でネットワーク状にはたらいていく様子を調べることは,ゲノム研究の重要なテーマだ。図は,血小板由来増殖因子(PDGF)というタンパク質が細胞に作用した際に起こる反応を示したもの。情報は最終的に核(水色)に行き,それまではたらいていなかった遺伝子(この場合はc-fosという遺伝子)をオンにする。こうした遺伝子のはたらきのネットワークを,いろいろな系で記述しようという努力が,世界中で行なわれている。
(図=九州大学農学研究科・久原哲)
 こうして,ゲノム研究は,ほんの10年ほどの間に,基礎から応用まで生物を扱う科学のすべてにまたがる巨大な分野となりました。個々の分野の研究を知ることも重要ですが,その裏には「遺伝子からゲノムへ」「プロジェクトからサイエンスへ」という大きな動きがある。そのことをわかっていただければ,と思います。
 ここでは触れることができませんでしたが,ゲノム研究の進歩とともに,そこで得られた知識をどのように使っていくかという,倫理的な問題が重要になってきています。そうした状況を踏まえ,ユネスコが昨年,「ヒトゲノムおよび人権に関する世界宣言」を採択しました。ゲノム研究から生まれてくる倫理的な問題をどう考えればよいのか。それについては,科学者だけでなく多くの人が一緒になって考えていかなければなりません(いずれ機会を改めて取り上げる予定です)。
 そして,最後にもうひとつ。
 ポストゲノムシークエンス時代のさらに後には,どんな時代が来るでしょうか。4月の学会で,まとめの講演をした分子生物学者シドニー・ブレンナーは,「ゲノムのはたらきを本当に理解するためには,ゲノムの成り立ち,すなわち進化について知らねばならない。やがてすべてのゲノム研究は進化へとつながる」と述べました。生き物の歴史性を重視する「生命誌」の見方は,まさにゲノム研究の未来と重なろうとしているのです。
(かとう・かずと/本誌)
参考資料
1)The First lnternational Workshop on Advanced Genomics,東京にて1998年4月27-28日
2)S. T. Cole et. al.,Nature 393:537-544(1998)
3)村上康文 季刊『生命誌』通巻14号P.21(1996)
4)R. Dulbecco,Science 231:1055-1056(1986)
5)松原謙一・中村桂子『ゲノムを読む』紀伊國屋書店(1996)
6)R. D. Freichmann et. al.,Science 269,496-512(1995)
7)小笠原直毅『科学』岩波書店1997年8月号P.579-584,季刊『生命誌』通巻12号P.18-19(1996)
8)季刊『生命誌』通巻15号P.9(1997)
9)中村桂子『生命誌の扉をひらく — 科学に拠って科学を超える』哲学書房(1990)
10)蛋白質・核酸・酵素『ゲノムサイエンス』1997年12月増刊号
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